O Convento de Santo Antônio do Valongo da Ordem dos Franciscanos teve sua fundação em 25 de janeiro de 1640 por Frei Manoel de Santa Maria e teve o início de sua construção em 1º de junho de 1641 em terreno doado aos franciscanos por quatro proprietários de terras da Vila de Santos. No dia 20 de outubro do mesmo ano fundou-se a Ordem Terceira de São Francisco, que teve influência marcante na permanência dos franciscanos no local. Em 1689 foi construída a capela da Ordem Terceira com arco aberto para a capela conventual, sendo chamada Capela da Venerável Ordem Terceira de São Francisco da Penitência.
No século XVIII todo o conjunto arquitetônico destacou-se como um dos maiores e mais bonitos de toda a Província Franciscana no Brasil. Por sua localização e tamanho, o Convento de Santo Antônio do Valongo escreveu parte da história da Igreja e da cidade.
De 1855 a 1906 funcionou no Convento a Escola de Meninas do Valongo, fundada por Mariana Amberguer e Maria Gertrudes Mayer. Em 1859, Irineu Evangelista de Souza, barão de Mauá, comprou parte do imóvel para a construção da estrada de ferro Santos-Jundiaí. O convento foi demolido, mas não houve força capaz de retirar a imagem de Santo Antônio do altar. O fato, considerado milagre, impediu o desaparecimento da igreja, elevada a santuário mais de um século mais tarde, em 1987. Em 1922 os frades retornaram ao Valongo, quando Frei Paulo Luig assumiu como guardião. Em agosto deste ano, a Arquidiocese de São Paulo criou a Paróquia de Santo Antônio do Valongo, abrangendo boa parte da cidade, do interior, e da Ilha de Santo Amaro, atual Guarujá, e da Região de Cubatão. Em 1987, como citado acima, Dom David Picão, por decreto, transformou a Matriz do Valongo em Santuário.
Foi sob seu teto que o primeiro bispo de Santos, Dom Bernardo Rodrigues Nogueira, organizou os primeiros passos da Diocese de São Paulo, que abrangia toda a região Sul do Brasil.
Também, ali, foi acolhido por alguns dias o monsenhor João Mastai Ferretti, que a caminho do Chile ancorou no porto para reparos de sua nau. Anos mais tarde, Dom João foi eleito Papa, assumindo o nome de Pio IX (1846-1878). Em 1543 o Convento sediou a Santa Casa de Misericórdia, primeira instituição hospitalar das Américas.
É importante frisar que os tombamentos que incidem sobre este conjunto arquitetônico é feito de forma fragmentada, ou seja, as instâncias federal, estadual e municipal reconhecem o valor cultural deste patrimônio de formas diferentes. A instância federal, o IPHAN, incide sobre a Capela da Ordem Terceira, que se situa de forma perpendicular à nave central da Igreja de Santo Antônio do Valongo, e sobre o retábulo situado no interior da dita Capela. Ou seja, não incide sobre todo o conjunto. A instância estadual, o CONDEPHAAT, reconhece todo o conjunto como patrimônio, englobando a Igreja de Santo Antônio do Valongo e anexos conventuais, Capela e demais instalações da atual Ordem Franciscana Secular. A instância municipal, o CONDEPASA, reconhece a Igreja de Santo Antônio do Valongo, não especificando o reconhecimento do conjunto como um todo nem seu acervo material.
